یک داروی تجربی علائم اصلی بیماری آلزایمر را در موش ها معکوس کرد

22آوریل 2021- محققان دانشکده پزشکی آلبرت انیشتین، دارویی را طراحی کرده اند که علائم اصلی بیماری آلزایمر را در موشهای مدل این بیماری معکوس نمود. این دارو با احیای مجدد مکانیسم پاکسازی سلولی که سبب هضم و بازیافت پروتئین های ناخواسته می شود، کار می کند. این مطالعه امروز بصورت آنلاین در مجلهCell منتشر شد.

دکتر Ana Maria Cuervo، یکی از رهبران این مطالعه، از موسسه تحقیقات پیری در دانشکده ی انیشتین، گفت: کشفیات حاصل از مطالعه ی موش ها همیشه قابل تعمیم به انسان نیست، به خصوص در مورد بیماری آلزایمر. اما ما در مطالعه خود به بررسی اختلال در پاکسازی سلولی در بیماران مبتلا به این بیماری پرداختیم، همان مکانیسمی که اختلال در آن که منجر به آلزایمر در موش می شود.

در دهه ی 1990 ، دکتر Cuervoوجود این فرآیند پاکسازی سلولی را که به عنوان اتوفاژی با واسطه چپرون(CMA)  شناخته می شود،کشف کرد و تاکنون 200 مقاله در مورد نقش آن در سلامتی و بیماری منتشر کرده است.

کارآیی CMA با افزایش سن کاهش می یابد و خطر تجمع پروتئین های ناخواسته بصورت توده های نامحلول را که به سلول ها آسیب می رسانند، افزایش می دهد. در حقیقت، مشخصه ی آلزایمر و سایر بیماری های نورودژنراتیو(تخریب کننده ی عصبی) تجمع ترکیبات پروتئینی سمی در مغز بیماران است. مقاله Cell یک تعامل پویا بین CMA و بیماری آلزایمر را نشان داد، به این ترتیب که مختل شدنCMA  در سلول های عصبی به آلزایمر کمک می کند و بالعکس. یافته ها حاکی از آن است که داروهای احیای CMA ممکن است امیدی برای درمان بیماری های تخریب کننده ی اعصاب باشند.

ارتباط CMA با آلزایمر

تیم دکترCuervo ، ابتدا نقش مختل شدن CMA در آلزایمر را بررسی نمود. برای انجام این کار، آنها با روش مهندسی ژنتیکی نوعی موش را پرورش دادند که در گروهی از سلولهای عصبی در مغز آنها مکانیسم CMA انجام نمی شد. انجام نشدن CMA در یک نوع سلول مغزی کافی بود تا باعث از دست دادن حافظه کوتاه مدت، اختلال در راه رفتن و سایر مشکلاتی شود که اغلب در مدل های جوندگان بیماری آلزایمر مشاهده شود. علاوه بر این، عدم وجودCMA ، توانایی سلول ها در تنظیم پروتئین های موجود در آنها( هومئوستازی پروتئین ها) را به شدت مختل می کند. پروتئین های محلول در حالت عادی به غیر محلول تبدیل شده و در معرض خطر جمع شدن بصورت توده های سمی قرار می گیرند.

دکتر Cuervo گمان می کند که بر عکس این موضوع هم صادق است، به این معنا که آلزایمر در مراحل اولیه سبب مختل شدن CMA می گردد. بنابراین او و همکارانش یک مدل موش را که در مرحله ی ابتدایی آلزایمر بود، مورد مطالعه قرار دادند. آنها سلول های عصبی مغز این موشها را مجبور به ساخت کپی های معیوبی از پروتئین تاو کردند. شواهد نشان می دهد که کپی های غیرطبیعی تاو به دور هم جمع می شوند و گره هایی از الیاف عصبی را ایجاد می کنند که به آلزایمر منجر می شود. تیم تحقیق روی فعالیت CMA در سلولهای عصبی هیپوکامپ – منطقه ای در مغز که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم است- تمرکز کردند. آنها دریافتند که فعالیتCMA در سلولهای عصبی این منطقه در مقایسه با حیوانات کنترل به طور قابل توجهی کاهش می یابد.

در مورد مراحل اولیه آلزایمر در انسان چطور؟ آیا آلزایمر CMA را نیز متوقف می کند؟ برای کشف این موضوع ، محققان داده های توالی یابی RNA تک سلولی از سلول های عصبی مغز بیماران آلزایمری و افراد سالم را پس از مرگ با هم مقایسه کردند. داده های تعیین توالی، میزان فعالیت CMA در بافت مغزی بیماران را نشان داد. آنها مطمئن شدند که فعالیتCMA در افرادی که در مراحل اولیه آلزایمر بودند تا حدی مهار شده است و به دنبال آن مهار CMA در مغز افراد مبتلا به آلزایمر پیشرفته بسیار بیشتر است.

دکتر Cuervo، گفت: با رسیدن افراد به سن 70 یا 80 سالگی، فعالیت CMA معمولاً در حدود 30٪ کاهش می یابد. مغز اکثر مردم می تواند این کاهش را جبران کند. اما اگر بیماری نورودژنراتیو را نیز به این ترکیب اضافه کنید، تأثیر آن بر ساختار پروتئینهایی که سلولهای عصبی مغز را می سازند، مخرب خواهد بود. مطالعه ما نشان داد که کمبود CMA به طور سینرژیک با پاتولوژی آلزایمر پیشرفت این بیماری را بسیار تسریع می کند.

داروی جدید سلول های عصبی را تمیز کرده و علائم را برعکس می کند

دکترCuervo و تیمش داروی جدیدی را تولید کردند که پتانسیل درمان آلزایمر را نشان داد. دکترCuervo، گفت: ما می دانیم که CMA قادر به هضم تاو و سایر پروتئین های معیوب است. اما مقدار زیاد پروتئین معیوب در آلزایمر و سایر بیماری های تخریب عصبی، CMA را تحت فشار قرار داده و اساساً آن را فلج می کند. داروی ما با افزایش سطح یک جزء اصلی ازCMA ، کارایی CMA را احیا می کند.

در CMA پروتئین هایی به نام چپرون به پروتئین های آسیب دیده یا معیوب در سلول های بدن متصل می شوند. این چپرون ها محموله های خود را به لیزوزوم ها در سلول منتقل می کنند. لیزوزوم ها، اندامک های متصل به غشا هستند که مملو از آنزیم هایی برای هضم و بازیافت مواد زائد هستند. با این حال، برای انتقال موفقیت آمیز بارهای خود به لیزوزوم ها، چپرون ها باید مواد را روی یک گیرنده ی پروتئینی به نام LAMP2A که از غشای لیزوزوم ها جوانه می زند، سوار کنند. هرچه تعداد گیرندهLAMP2A  در لیزوزومها بیشتر باشد، سطح بیشتری از فعالیت CMA نیز امکان پذیر می شود. داروی جدید موسوم بهCA ، با افزایش تعداد گیرنده هایLAMP2A ، کار می کند.

دکتر Cuervo گفت: بدن شما مقادیر یکسانی از گیرنده های LAMP2A را در طول زندگی تولید می کند، اما این گیرنده ها با افزایش سن سریعتر خراب می شوند، بنابراین در لیزوزوم سلولهای افراد مسن تعداد کمتری از این گیرنده ها برای انتقال پروتئین های ناخواسته به لیزوزوم ها در دسترس چپرونها قرار دارد. داروی CA پایداری LAMP2A را به سطح جوانی باز می گرداند، و بدین ترتیب CMA می تواند تاو و سایر پروتئین های معیوب را از بین ببرد، بنابراین آنها نمی توانند توده های پروتئینی سمی را تشکیل دهند.

همچنین در این ماه ، تیم دکتر Cuervo در مجله ی Nature Communications گزارش مطالعه ای را منتشر نمود که در آن برای اولین بار آنها لیزوزومهای جدا شده از مغز بیماران مبتلا به آلزایمر را بررسی کرده و دریافته بودند که تعداد گیرنده های LAMP2A در مغز این افراد کاهش یافته است و همین موضوع باعث مختل شدن CMA در انسان می شود، همانطور که در مدل های حیوانی آلزایمر رخ می دهد.

محققان داروی CA را در دو مدل مختلف موش آلزایمری آزمایش کردند. به هر دو مدل از این موشها، دوزهای خوراکی CAداده شد و محققان دریافتند که این درمان در طی 4 تا 6 ماه منجر به بهبود حافظه، افسردگی و اضطراب در این حیوانات می شود بطوری که باعث می شود حیوانات تحت درمان به موشهای سالم و کنترل شبیه شوند. توانایی راه رفتن این مدلهای حیوانی آلزایمر به طور قابل توجهی بهبود یافت و این دارو در سلولهای عصبی مغز هر دو مدل حیوانی، به طور قابل توجهی سطح پروتئین tau، و پروتئینهای توده شده را در مقایسه با حیوانات درمان نشده کاهش داد.

دکتر Cuervo، گفت: نکته مهم این بود که حیوانات هر دو مدل از قبل علائم بیماری را نشان می دادند و سلولهای عصبی آنها قبل از تجویز دارو با پروتئین های سمی مسدود شده بود. این بدان معنی است که این دارو حتی در مراحل بعدی بیماری ممکن است به حفظ عملکرد نورون ها کمک کند. ما همچنین بسیار هیجان زده ایم که این دارو باعث کاهش قابل توجه gliosisیا همان التهاب و اسکار سلولهای عصبی مغز می شود. گلیوز با تشکیل پروتئین های سمی ارتباط دارد و تحقیقات نشان داده است که نقش عمده ای در تداوم و بدتر شدن بیماری های نورودژنراتیو دارد.

به نظر نمی رسد درمان با CAحتی در صورت تجویز روزانه برای مدت زمان طولانی به سایر اندامها آسیب برساند. این دارو توسط پرفسورEvripidis Gavathiotis ،  استاد بیوشیمی و پزشکی و یکی از رهبران این مطالعه طراحی شده است.

دکتر Cuervoو پرفسورGavathiotis  با محققان علوم زیستی در بوستون، همکاری کرده و شرکت  Selphagy Therapyics را بنیان گذاری کردند كه هم اکنون در حال کار بر روی داروی CA و تركیبات مربوط به آن برای درمان آلزایمر و سایر بیماری های تخریب کننده ی اعصاب هستند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20210422/Experimental-drug-reverses-key-symptoms-of-Alzheimers-disease-in-mice.aspx